近日，王向东教授研究团队在学习记忆机制研究方面取得进展，王越和苏擘副教授的两项研究成果分别以“HDAC7 Ubiquitination by the E3 ligase CBX4 is involved in contextual fear conditioning memory formation”和“Ubiquitin C-terminal hydrolase L1 (UCH-L1) promotes hippocampus-dependent memory via its deubiquitinating effect on TrkB”为题连续发表在国际神经科学主流学术期刊《Journal of Neuroscience》上。原神经生物学系博士研究生靖旭和硕士研究生郭云云分别为两篇文章的第一作者。
    组蛋白的乙酰化等表观遗传学修饰被认为参与了长期记忆的形成。近期有研究发现使用组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的抑制剂可以有效增强动物在多种记忆范式中的表现，提示调控HDAC的活性进而影响下游基因的表达可以改变学习记忆能力。我们选用环境依赖性恐惧记忆(CFC)范式，对该范式关键脑区，海马CA1中多种HDAC分子CFC记忆形成前后的变化进行了初步筛选，发现包含HDAC7在内的多种HDACs发生了明显的变化，其中HDAC7表达降低为首次报道。接下来，我们证明了HDAC7的变化是CFC记忆形成的充分必要条件。随后的研究发现，CFC记忆形成过程中HDAC7蛋白的降低不是由于合成过程受到了影响，而是促进了HDAC7的泛素化降解。进一步的蛋白质谱筛选及系列体内外实验证实了在CFC记忆形成过程中HDAC7的E3连接酶CBX4以及HDAC7调控的下游靶基因Nur77参与了该过程。而HDAC7多个位点的磷酸化修饰都不会影响HDAC7的泛素化（J Neurosci. 2017 Apr 5;37(14):3848-3863.）。
    另一研究中我们发现UCHL1通过参与调控酪氨酸激酶受体B（TrkB）泛素化进而影响学习记忆的形成。脑源性神经营养因子BDNF是脑中含量最为丰富的神经营养因子，通过其受体酪氨酸激酶B(TrkB)在调控神经元存活、生长发育、突触可塑性等方面发挥重要作用，而TrkB的翻译后修饰如磷酸化可以直接影响其生物学功能的发挥，其泛素化修饰也有报道，但是其调控机制和功能不明。我们前期质谱分析发现UCHL1可与TrkB结合，提示UCHL1可能参与调控TrkB。进一步对UCHL1是否调控TrkB去泛素化及其生物学功能进行深入研究后，发现UCHL1可通过与全长型TrkB相互作用调节TrkB的去泛素化,并影响其BDNF诱导的膜表面TrkB的内吞以及内吞之后的降解和再循环过程，从而影响BDNF-TrkB下游信号通路。随后利用小鼠CFC行为学范式证实UCHL1调控TrkB去泛素化在小鼠海马依赖的空间学习记忆能力中发挥重要作用(J Neurosci. 2017 May 12. pii: 3148-16. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3148-16.2017. [Epub ahead of print])。
    以上两项研究发现的调控海马依赖性学习记忆的多个靶点（HDAC7、CBX4、Nur77、UCHL1）为今后治疗以记忆缺失为重要表型的神经精神疾病提供了新思路。以上两项工作得到了国家自然科学基金项目的资助。
    《Journal of Neuroscience》是神经科学领域的top期刊，为中科院SCI期刊分区1区杂志，2016年影响因子5.9。