胶质母细胞瘤是成人最常见、最恶性的原发性脑肿瘤之一，预后不佳。替莫唑胺等烷化剂虽然被广泛应用于GBM的一线治疗，但对反复发生的GBM仍不起作用。临床上迫切需要对GBM的替代治疗。3月21日，山东大学药学院李敏勇团队与德州农工大学的研究团队合作，在Cell子刊Cell Chemical Biology做为封面文章正式发表了题为“Discovery of Small-Molecule Inhibitors of the HSP90-Calcineurin-NFAT Pathway against Glioblastoma”的研究论文。该研究报道了一类钙调神经磷酸酶-NFAT通路抑制剂(YZ 129及其衍生物)的发现，该抑制剂对GBM具有强大的抗肿瘤活性。同时，该研究数据突出了靶向促进癌症的HSP 90伴侣网络治疗GBM的潜力。

在该研究中，研究人员基于高内涵筛选方法，发现了高活性Calcineurin-NFAT抑制剂YZ129，该化合物的NFAT核转位抑制活性IC50值达到了纳摩级。NFAT的激活依赖于上游一些信号分子的激活，如：Ca2+内流、钙调磷酸酶（Calcineurin）的激活、NFAT核内转运等。研究人员进一步采用蛋白质组学及转录组学的方法对YZ129作用的分子机制进行研究，在物理作用及功能层面揭示了其作用靶点为HSP90。HSP90是HSP家族的关键成员，其作为ATP依赖性分子伴侣起作用。YZ129通过直接结合热休克蛋白（HSP90）以拮抗其对钙调神经磷酸酶的伴侣效应，从而抑制钙调磷酸酶对NFAT的激活作用。这也从另一个侧面揭示了HSP90对NFAT的激活发挥着重要作用，暗示了HSP90在免疫中的重要功能。

李敏勇教授课题组的博士研究生刘真真（现工作单位为山东师范大学化学化工与材料科学学院）、中国人民解放军陆军军医大学李红丽教授、周育斌教授课题组博士研究生何涟、韩冷教授课题组博士研究生向禹是该文章的共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、山东大学齐鲁青年学者、山东省泰山学者、中国博后面上基金等项目的支持。

原文链接:https://www.cell.com/cell-chemical-biology/fulltext/S2451-9456(18)30431-8